Algunas amistades trascienden la vida. En Tu mejor amigo: un nuevo viaje, secuela del conmovedor éxito mundial Tu mejor amigo, nuestro querido protagonista, el perro Bailey, encuentra su nuevo destino y forma un vínculo inquebrantable que lo llevará a él, ya las personas que ama, a lugares que nunca imaginaron. Bailey vive feliz en la granja de Michigan de su "niño", Ethan (Dennis Quaid) y la esposa de Ethan, Hannah (Marg Helgenberger). Incluso tiene una nueva compañera de juegos: la nieta de Ethan y Hannah, CJ.
El problema es que la madre de CJ, Gloria (Betty Gilpin), decide llevarse a CJ. Mientras el alma de Bailey se prepara para dejar esta vida por una nueva, le hace una promesa a Ethan: encontrará a CJ y la protegerá pase lo que pase.