Betty Elms (Naomi Watts), una joven aspirante a actriz, llega a Los Ángeles para convertirse en estrella de cine y se aloja en el apartamento de su tía. Allí conoce a la enigmática Rita (Laura Harring), una mujer que padece amnesia a causa de un accidente sufrido en Mulholland Drive.

Las dos juntas deciden investigar quién es Rita y cómo llegó hasta allí.