Después de cometerse un asesinato en el mismísimo Buckingham Palace, Sherlock Holmes (Will Ferrell) y su fiel compañero el Doctor Watson (John C. Reilly) se ven obligados a resolver el caso. Deberán hacerlo en tan solo cuatro días, ya que según el autor del crimen, Moriarty (Ralph Fiennes), de lo contrario matará a su Majetad la Reina (Pam Ferris). En esta loca investigación a contrarreloj, los dos detectives conocerán a la doctora Grace Hart (Rebecca Hall) y a su acompañante Millie (Lauren Lapkus), que trastocarán la vida de Holmes y Watson por completo.