La Agencia para la Investigación y Defensa Paranormal (AIDP) encomienda a Hellboy la tarea de derrotar a un espíritu ancestral: Nimue, conocida como "La Reina de la Sangre". Nimue fue la amante del mismísimo Merlín durante el reinado del Rey Arturo, de él aprendió los hechizos que la llevaron a ser una de las brujas más poderosas…

Pero la locura se apoderó de ella y aprisionó al mago para toda la eternidad. Hace siglos consiguieron acabar con esta villana, enterrándola profundamente, pero ha vuelto de entre los muertos con la intención de destruir a la humanidad con su magia negra.