La Reina de España cuenta la historia de uno de aquellos increíbles rodajes que vinieron a grabar los americanos a nuestro país a partir de 1956.

Macarena Granada (Penélope Cruz), la gran estrella "americana" de origen español, retorna a su tierra para encarnar a Isabel la Católica. Al enterarse de esto, Blas Fontiveros (Antonio Resines), que no había vuelto a España desde que se fuera a Berlín a dirigir La niña de tus ojos, 18 años atrás, decide regresar y reencontrarse con algunos de sus viejos amigos. Su llegada desata una serie de acontecimientos que pondrán a prueba el rodaje de la superproducción.