The Big Sick cuenta la historia real de Kumail y Emily, una pareja que se conoce en un espectáculo de comedia de Kumail. Cuando parecía que todo iba a quedarse en un encuentro de una noche, su relación empieza a avanzar a pesar de las diferencias culturales, complicando las vidas de todos por las expectativas que tenían los padres de Kumail, unos musulmanes estrictos. Todo empeora aún más cuando se descubre que ella padece una misteriosa enfermedad...