La genialidad del inventor Flint Lockwoods es finalmente reconocida al ser invitado por su ídolo, Chester V, a unirse a The Live Corp Company, donde los mejores y más brillantes inventores del mundo crean nuevas tecnologías para el bienestar de la humanidad.

La mano derecha de Chester - y una de sus grandes invenciones - es Barb: una orangutana altamente evolucionada, con cerebro humano, retorcida y manipuladora, a la que además le gusta llevar los labios pintados.

El gran sueño de Flint siempre ha sido el ser reconocido como un gran inventor, pero todo cambia cuando descubre que su máquina más infame (que convierte el agua en alimentos) sigue funcionando y está ahora creando híbridos de animales-comida.

Con la suerte de la humanidad en sus manos, Chester envía a Flint y sus amigos a una deliciosamente peligrosa misión, enfrentándose a tacocodrilos hambrientos, gambancés, quesoarañas con doble de bacon y otras criaturas para una vez más salvar al mundo.